Catálogo Actividad Investigación

Splicing y susceptibilidad genética a cáncer
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  • Splicing y susceptibilidad genética a cáncer

    El objeto del grupo coordinado por el doctor Eladio A. Velasco Sampedro es el estudio de las alteraciones de la expresión génica ligadas a los cánceres de mama y de ovario hereditarios, caracterizados por una alta heterogeneidad genética; los genes implicados en estas enfermedades son numerosos y las alteraciones individuales que pueden presentar cada uno de ellos aumentan el riesgo de desarrollar un cáncer. Los principales genes de predisposición son BRCA1 y BRCA2, responsables aproximadamente del 16 % de los casos de cáncer de mama hereditario, mientras que el resto de los genes contribuyen con menos del 10 % a la susceptibilidad hereditaria a cáncer de ovario.

    El genoma humano (el material genético característico de la especie humana) está constituido por moléculas de ADN. Muchas de las alteraciones genéticas presentes en el ADN en genes de susceptibilidad son de significado clínico incierto (se desconoce si son patogénicas o si son neutras), mientras que otras se sabe que son causantes de la enfermedad porque inactivan el gen implicado o alteran/truncan la funcionalidad de la proteína para la que codifica, y pueden afectar a diferentes etapas de la expresión génica (Transcripción [ADN a ARNmensajero] –Splicing– Traducción [ARNm a proteína]), proceso por el cual la información del gen (ADN) se transforma en las proteínas que necesita la célula -y el organismo- para su actividad y desarrollo. Uno de los objetivos de este grupo es la clasificación de variantes de ADN de significado clínico incierto.

    Los genes que se hallan en los organismos eucariotas (como el hombre) están formados por dos estructuras: los exones y los intrones. El splicing consiste en la eliminación selectiva de los intrones, segmentos del ADN que han de ser suprimidos para que se produzca la unión de los exones, fragmentos encargados de codificar información para la proteína. En ocasiones se producen mutaciones de ADN con impacto en el splicing, lo que provoca que fragmentos del ADN que deberían de ser eliminados, permanezcan en el ARN maduro, originando así un mal funcionamiento de la proteína. El objeto del GIR es, por tanto, el estudio de las mutaciones que inactivan la proteína y provocan que esta no pueda ejercer su funcionalidad, pudiendo causar la enfermedad. Asimismo, investigan alteraciones en el promotor, región del ADN encargada de iniciar la transcripción (primera fase del proceso de expresión génica).

    El grupo ha patentado una técnica, “Plásmido pSAD para ensayos funcionales de splicing”, que permite a los investigadores estudiar el splicing sin muestras de pacientes gracias a la posibilidad de emular las mutaciones presentes en los genes de predisposición al cáncer. El objetivo es anticiparse a la enfermedad y mejorar su prevención mediante la realización de ensayos funcionales ex vivo.
  • 'Alteraciones de la expresión de genes supresores de tumores en cáncer de mama y ovario hereditario. Implicaciones en el Consejo Genético y la prevención de esta enfermedad' (2013), proyecto financiado por la Junta de Castilla y León, Consejería de Sanidad. Investigador principal: Eladio A. Velasco Sampedro

  • 'Análisis de secuencias reguladoras de splicing (enhancer y silenciadores) de BRCA1 y BRCA2 mediante minigenes híbridos: splicing aberrante y cáncer de mama/ovario. Análisis global de los patrones de splicing en pacientes BRCA negativos' (2011-2013), proyecto financiado por Instituto de Salud Carlos III. IP: Eladio A. Velasco Sampedro

  • 'Correlación entre anomalías del procesamiento de ARNm (splicing) de los genes BRCA1 y BRCA2 y la predisposición hereditaria a cáncer de mama y ovario. Mapeo de secuencias reguladoras de splicing mediante minigenes híbridos' (2010-2011), proyecto financiado por Junta de Castilla y León, Consejería de Sanidad. IP: Eladio A. Velasco Sampedro

  • 'Alteraciones del procesamiento del ARNm de los genes supresores de tumores BRCA1 Y BRCA2 en pacientes con cáncer de mama/ovario de Castilla y León. Correlación con la susceptibilidad genética a esta enfermedad' (2010-2011), proyecto financiado por la Junta de Castilla y León, Consejería de Educación. IP: Eladio A. Velasco Sampedro

  • 'Splicing anómalo de los genes BRCA1 y BRCA2 y predisposición genética a cáncer de mama y/o ovario' (2008-2009), proyecto financiado por CSIC-Proyectos Intramurales. IP: Eladio A. Velasco Sampedro

  • 'Influencia de las variantes de efecto fisiológico desconocido de los genes BRCA1 y BRCA2 en las alteraciones del procesamiento del ARNm. Correlación entre eliminación de elementos clave reguladores del splicing y susceptibilidad genética a cáncer de mama' (2007-2009), proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III. IP: Eladio A. Velasco Sampedro

  • Convenio con la empresa biotecnológica AC-Gen Reading Life (Parque Científico de la Universidad de Valladolid)


  • Publicaciones:

- Functional classification of DNA variants by hybrid minigenes: Identification of 30 spliceogenic variants of BRCA2 exons 17 and 18. Fraile-Bethencourt E, Díez-Gómez B, Velásquez-Zapata V Acedo A, Sanz DJ & Velasco EA.  PLoS Genetics 2017; doi: 10.1371/journal.pgen.1006691

- 'Functional Classification of BRCA2 DNA Variants by Splicing Assays in a Large Minigene with 9 Exons' (A. Acedo, C. Hernández-Moro, Á. Curiel-García, B. Díez-Gómez, E.A. Velasco), en Human Mutation, 2014

- 'Capillary Electrophoresis Analysis of Conventional Splicing Assays: IARC Analytical and Clinical Classification of 31 BRCA2 Genetic Variants' (G. Ruiz de Garibay, A. Acedo, Z. García-Casado, S. Gutiérrez-Enríquez, A. Tosar, A. Romero, P. Garre, G. Llort, M. Thomassen, O. Díez, P. Pérez-Segura, E. Díaz-Rubio, E.A. Velasco, T. Caldés, M. de la Hoya), en Human Mutation, 2013

- 'The highly prevalent BRCA2 mutation c.2808_2811del (3036delACAA) is located in a mutational hotspot and has multiple origins' (M. Infante, M. Durán, A. Acedo, E.M. Sánchez-Tapia, B. Díez-Gómez, A. Barroso, M. García-González, L. Feliubadaló, A. Lasa, M. de la Hoya, E. Esteban-Cardeñosa, O. Díez, C. Martínez-Bouzas, J. Godino, A. Teulé, A. Osorio, E. Lastra, R. González-Sarmiento, C. Miner, E.A. Velasco), en Carcinogenesis, 2013

- 'Comprehensive splicing functional analysis of DNA variants of the BRCA2 gene by hybrid minigenes' (A. Acedo, D.J. Sanz, M. Durán, M. Infante, L. Pérez-Cabornero, C. Miner, E.A. Velasco), en Breast Cancer Research, 2012

- 'Frequency of rearrangements in Lynch syndrome cases associated with MSH2: characterization of a new deletion involving both EPCAM and the 5' part of MSH2' (L. Pérez-Cabornero, M. Infante, E.A. Velasco, E. Lastra, A. Acedo, C. Miner, M. Durán), en Cancer Prevention Research, 2011

- 'A high proportion of DNA variants of BRCA1 and BRCA2 is associated with aberrant splicing in breast/ovarian cancer patients' (D.J. Sanz, A. Acedo, M. Infante, M. Durán, L. Pérez-Cabornero, E. Esteban-Cardeñosa, E. Lastra, F. Pagani, C. Miner, E.A. Velasco), en Clinical Cancer Research, 2010

- 'Prevalence of CYP2C9 polymorphisms in the south of Europe' (P. Sánchez-Diz, A. Estany-Gestal, C. Aguirre, A. Blanco, A. Carracedo, L. Ibáñez, M. Passiu, L. Provezza, R. Ramos-Ruiz, B. Ruiz, I. Salado-Valdivieso, E.A. Velasco, A. Figueiras), en The Pharmacogenomics Journal, 2009

- 'The average cumulative risks of breast and ovarian cancer for carriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 attending genetic counseling units in Spain' (R.L. Milne, A. Osorio, T.R. Cajal, A. Vega, G. Llort, M. de la Hoya, O. Díez, M.C. Alonso, C. Lázaro, I. Blanco, A. Sánchez-de-Abajo, T. Caldés, A. Blanco, B. Graña, M. Durán, E.A. Velasco, I. Chirivella, E.E.Cardeñosa, M.I. Tejada, E. Beristain, M.D. Miramar, M.T. Calvo, E. Martínez, C. Guillén, R. Salazar, C. San Román, A.C. Antoniou, M. Urioste, J. Benítez), en Clinical Cancer Research, 2008

- 'Heteroduplex analysis by capillary array electrophoresis for rapid mutation detection in large multiexon genes' (E.A. Velasco, M. Infante, M. Durán, L. Pérez-Cabornero, D.J. Sanz, E. Esteban-Cardeñosa, C. Miner), en Nature Protocol, 2007

  • Hospital Clínico San Carlos de Madrid (Miguel de la Hoya)

  • Instituto de Salud Carlos III (Beatriz Martínez Delgado)

  • Universidad de Queensland, Australia (Amanda Spurdle)

  • Eladio A. Velasco es miembro de ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles), consorcio internacional dedicado a la interpretación de las variantes de significado incierto presentes en los genes BRCA1 y BRCA2

  • Eladio A. Velasco es revisor de revistas científicas internacionales, como Carcinogenesis, Journal of Medical Genetics, Clinical Chemistry, Clinical Genetics y Human Mutation
  • 'Plásmido pSAD (Splicing And Disease) para ensayos funcionales de splicing'
    Patente P201231427
    Inventores: Eladio Andrés Velasco Sampedro, Alberto Acedo Bécares, Beatriz Díez Gómez
  • Ensayos funcionales de splicing mediante minigenes híbridos

  • Ensayos funcionales de promotores

  • Secuenciación
  • Premio al mejor póster, ‘Estudios funcionales de splicing de los exones 16 y 17 de BRCA1 mediante minigenes híbridos’, otorgado por la Asociación Española de Genética Humana (2013)

  • Premio Junta de Castilla y León al trabajo de investigación “Prevención eficaz de cáncer de mama y ovario hereditarios: Desarrollo de un método rápido y sensible para la detección de alteraciones en genes de predisposición hereditario”, otorgado por la Real Academia de Medicina y Cirugía de Valladolid (2009)

  • Premio a la Innovación en la categoría de Salud al trabajo de investigación “Prevención eficaz de cáncer de mama y ovario hereditarios: Desarrollo de un método rápido y sensible para la detección de alteraciones en genes de predisposición hereditario”, otorgado por la Fundación 3M (2008)