La fachada principal sirvió de modelo al arquitecto para proyectar la lateral que se llevó a cabo en la calle Librería. En el centro de ésta se abrió una portada, flanqueada por pares de columnas gigantes, entre las que se superponían hornacinas; como remate se alzaba un edículo, abierto también en arco poligonal. Parte de esa decoración neo-barroca se mantiene aún en los pilares del vestíbulo principal.

En el encuentro entre ambas fachadas, ahora que finalmente se había incorporado el suelo de la casa situada en el ángulo, que con anterioridad había impedido la comunicación entre ambas crujías, se levantó un pabellón angular de planta curva. En su ático se colocó el reloj y en la terraza de su cubierta, la campana grande de la Universidad. En el otro extremo de la nueva fachada hacia la plaza de Santa Cruz, se elevó una monumental torre, en cuya parte superior se instaló el Observatorio Meteorológico, donde se fundían evocaciones italianizantes con otras más nacionales, derivadas de Rodrigo Gil de Hontañón.

Dado que la Facultad de Medicina contaba con su propio edificio, la nueva Universidad albergó las Facultades de Derecho, Filosofía y Letras, y Ciencias. Esta última se ubicó en la zona más próxima a la Plaza de Santa Cruz, a partir del antiguo Paraninfo, que se hallaba en el lugar de la actual Aula Mergelina. A continuación había otro patio en torno al cual se distribuían los laboratorios, el Museo de Historia Natural, etc., con una mayor ocupación del área del Jardín Botánico. La nueva sede universitaria fue inaugurada por Alfonso XIII en 1915, fecha que aparece en la gran vidriera central de la escalera principal. Ocupada en gran parte por oficinas militares y policiales durante la Guerra Civil, en abril de 1939 un incendio destruyó algunos sectores del edificio. En los años siguientes, hasta 1944, fue reconstruido por Constantino Candeira. El cambio más significativo se produjo en la monumental escalera imperial, en la que el arquitecto eliminó dos de los desembarcos en el piso superior, cuyo recuerdo se mantiene en los balcones laterales. A ese momento pertenece también el alicatado de Talavera que cubre la parte baja de los muros en los pasillos de ambas alturas.

Entre 1968 y 1972, con motivo del traslado de la Facultad de Ciencias a su nueva sede en el Prado de la Magdalena, se emprendió una reforma que afectó al exterior del edificio en la calle Librería y a parte del interior. El arquitecto que la dirigió fue Jesús Basterrechea, quien siguió principios del movimiento moderno, sobre todo en el bloque nuevo destinado a contener los Departamentos de las Facultades de Derecho y Filosofía y Letras, con estructura de acero portante y abundante empleo del vidrio como cierre. En la fachada lateral eliminó la torre-Observatorio, todas las molduras y los elementos decorativos, incluyendo las columnas y el edículo superior de la portada, y revistió el muro con un austero chapado de piedra. En la Plaza de la Universidad, hacia la calle López Gómez, se levantó un amplio Paraninfo. En el brazo corto de la L que diseña su planta se sitúa un graderío, que asciende hasta un ventanal, mientras que el lado opuesto permanece opaco, al igual que el testero, de planta curva, donde se sitúa la presidencia. Al exterior, hacia la Plaza de la Universidad, el muro se articula con cuatro pilastras que imitan las de la fachada principal. En la esquina con la calle de Librería se suprimió el ático para igualar con las alturas de las dos alas y el muro se adaptó a una planta poligonal.

En los últimos años del siglo XX la sede histórica de la Universidad vallisoletana siguió ensanchándose. Entre 1982 y 1985, en el solar de la antigua Casa de las Veneras, perteneciente a la familia Carrillo-Bernalt, ya en la Plaza de Santa Cruz, de la que se conservaron las dos crujías de su patio gótico, se levantó un nuevo bloque para ampliación de las Facultades de Derecho y Filosofía y Letras. Tuvo que construirse sobre todo en profundidad, colmatando al máximo el espacio disponible.

Fue proyectado por Leopoldo Uría, que en la fachada combinó una equilibrada contención general con la perforación del ángulo inferior derecho, donde colocó la entrada. La luminosidad del vestíbulo, prolongado en altura a los pisos superiores, se consiguió a través del revestimiento de mármol blanco y de la apertura de varios lucernarios. Los volumétricos juegos de maclas de la escalera proporcionan potentes efectos plásticos, mientras que grandes tubos pintados que se dejan a la vista introducen la referencia técnica.
Finalmente, el inmueble colindante, una vivienda del siglo XIX, fue también incorporado para ubicar distintas dependencias universitarias, inauguradas oficialmente en 1997.

María José Redondo Cantera. Texto extractado de "El edificio histórico de la Universidad de Valladolid y sus transformaciones".